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年度科學家顏寧:在迷霧曠野中尋找真理之路
發布時間:2016-02-27

  因為顏寧帶領著她平均年齡不到30歲的團隊成功攻克了膜蛋白研究領域最受矚目、國際競爭也最激烈的課題。這項偉大的成就將為針對人類疾病開發藥物做出決定性的貢獻。

顏寧(資料圖)

  在迷霧曠野中尋找真理之路

  因為顏寧帶領著她平均年齡不到30歲的團隊成功攻克了膜蛋白研究領域最受矚目、國際競爭也最激烈的課題。這項偉大的成就將為針對人類疾病開發藥物做出決定性的貢獻。

  上帝帶著你打開窗戶

  還有不到一周就是農歷新年了。晚上7點,清華校園里已經看不見什么人,結構生物學中心所在的樓層卻燈光通亮,結構生物學家顏寧女士和她課題組的5個學生沒有一個人回家,集體在實驗室待命。

  對于他們來說,這一天比即將到來的年節更為重要:兩天之前,他們終于得到一顆優質的葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體,由兩位學生用零下170度的低溫罐裝著,搭高鐵送去了上海同步輻射實驗室。嘗試無數次,積累很多年,能否收集到高質量數據,取得實驗的最終成功,今晚便是檢驗收割的時刻。課題組里年紀最長的博士后鄧東給大家點了外賣,特意挑了“必勝客”,“當時說必勝嘛,我記得很清楚。”

  顏寧沒有跟學生們一起吃晚飯。她比其他人更加緊張,待在幾個房間開外自己的辦公室,“惴惴不安的,也不敢跑去看,我怕我一進去給他們壓力太大,他們手再抖一下什么的&#823&#823我就等著,等著。”

  解析GLUT1的結構,探究這個對人體來說至關重要的葡萄糖轉運蛋白(glucose transporters,簡稱GLUTs)長什么樣子、如何工作,這是清華大學教授顏寧近7年以來最重要的工作。

  葡萄糖是維持人類生命活動的最基本能量來源,只有進入細胞內部才能被人體利用。但是在一般狀態下,由于葡萄糖親水,而細胞膜疏水的特性,細胞對于葡萄糖來說相當于一座圍城,外面的糖分子進不去,里面的糖分子出不來。葡萄糖轉運蛋白就像是細胞膜上站崗的守城衛兵,在合適的時候為葡萄糖打開城門,使之通過高墻,發揮作用。

  在人體14種葡萄糖轉運蛋白當中,GLUT1是最早被科學家發現的。它幾乎存在于人體的每一個細胞,對于維持血糖濃度穩定和大腦供能起到關鍵作用。GLUT1還與一系列遺傳疾病有關,如果在胚胎發育的過程中,GLUT1無法正常發揮作用,將會影響葡萄糖的正常吸收,導致大腦萎縮、智力低下、發育遲緩、癲癇等一系列疾病,癌細胞高度依賴的葡萄糖也需要通過GLUT1攝取。

  自從1985年GLUT1的基因序列被鑒定出來之后,獲取它的三維結構成為膜蛋白研究領域最受矚目、國際競爭也最激烈的課題之一。全世界的許多結構生物學家都在為此努力,顏寧的競爭對手遍布美國、歐洲、日本,其中很多科學家已經付出了近20年的時間。眼下,顏寧和她的團隊終于來到了最后的關口。

  7點半,8點,9點&#823&#823數據從上海源源不斷地傳回來。解析蛋白結構的基本方法包含4個步驟,獲得大量無雜質的目標蛋白質,篩選條件使蛋白質結成可觀察的晶體,利用X射線衍射的技術手段獲得衍射圖譜,最后計算搭建結構模型。

  晚上10點半,顏寧辦公室的門被敲響了,鄧東站在門外。“出來了?”“出來了。”兩人對視一眼,條件反射般狠狠擊掌,然后一起往實驗室的方向“噠噠噠”飛跑。這一次,這個來自中國,平均年齡不到30歲的團隊贏了。

  2014年6月5日,世界上最權威的自然科學期刊之一《自然》正式發表了這項成果。2015年,因為在膜蛋白結構研究領域的重要貢獻,顏寧同時獲得國際蛋白質學會“青年科學家獎”和賽克勒國際生物物理獎。“要針對人類疾病開發藥物,獲得人源轉運蛋白至關重要”, 斯坦福大學醫學院分子與細胞學教授、2012年諾貝爾化學獎得主布萊恩?科比爾卡對《自然》雜志評價,“因此,這是一項偉大的成就,該成果對于研究癌癥和糖尿病的意義不言而喻。”

  “其實現在想就是挺激動,”回憶起那個冬夜,在電腦上看到結構的時刻,顏寧依舊記得那種無法言說的喜悅,她感覺到那就像美國科學院院士、華裔生物學家王曉東說的,上帝帶著你打開了一扇窗,讓你一下子看到了一個神跡,“這是世人以前不知道的,突然間被你首先窺到了,你想那是一種什么樣的獎勵。”

顏寧(資料圖)

  嚴密邏輯的勝利

  夜晚是顏寧一天中最喜歡的時刻。當周遭安靜下來,感官變得敏銳,精力集中于一線,頭腦和思路變得異常清晰。她的同事和學生們都知道,顏老師是“在中國過美國時間,在美國過中國時間”,常常晚上10點出現在實驗室,雙眼發亮,跟準備離開的學生打招呼。

  做探索性研究的感覺,就像是在黑夜當中摸索。科學家的面前是一片迷霧曠野,不知道研究方向是否正確,不知道要花費多少時間,甚至不知道最后能不能做得出來。實驗室的博士生孫鵬程對記者說,他們只能不斷嘗試,“可能前面有100條路擺在我們面前,然后有的人運氣好,可能你第一下就試出來了,但你有可能運氣不好,你可能試了99條都沒試出來,只剩最后一條了,就看你還有沒有勇氣去試。”也因如此,外界對結構生物學研究技術含量的質疑由來已久,甚至戲謔地將他們稱為“工匠”,“勞動密集型”,“體力是基礎,運氣是關鍵”。

澳门网上葡京真人  顏寧完全不能同意。跟很多人對中國科學家某種“勤勉,甚至過度勤勉”的刻板印象不同,顏寧從來不對學生來實驗室的時間做硬性規定,一有時間就組織學生們“偷懶”,聚在小會議室聊八卦,玩殺人游戲。三季《爸爸去哪兒》一集不落。

  科研上,顏寧最討厭的就是“蠻干”。她說自己喜歡那種“聰明動腦子,加稍微懶惰一點”的學生,“這就意味著他是多快好省地做出事情來,對吧”。GLUT1的結構是膜蛋白結構研究領域公認的硬骨頭,顏寧帶領她的團隊半年就攻克了難關。“到現在為止我的運氣不壞。我經常說運氣不壞,這是故意謙虛一下,其實我是一直在動腦子分析,而不是蠻干,如果你蠻干的話,你真的就是每條路去走了。”

  做GLUT1的結構最大的難點在于結晶。晶體是完完全全同樣的分子規則反復的空間排列,如果無數個一模一樣的克隆人像閱兵方陣那樣整齊排列,就可以被看作大晶體。GLUT1分子太小,無法被顯微鏡直接觀察,必須獲得它的結晶才能夠探索結構;另一方面,它又高度活潑,常常是歪七扭八的,很難乖乖保持一模一樣的狀態,規規矩矩排成方陣供人檢閱。這些不聽話的小東西在什么環境條件下才能結晶?他們幾乎沒有任何經驗和理論支撐可供借鑒。基于對蛋白本身的了解,顏寧開始分析:要把GLUT1“搞殘”,讓它動得慢一點,再慢一點。她讓學生們去閱讀大量文獻,試圖找到一個突變方法,使GLUT1在還能工作的前提下將速度放慢幾千倍,然后再運用低溫和合適的去污劑,近一步降低分子運動的速率。

  15年以前,剛剛從清華本科畢業,到普林斯頓大學念博士的時候,顏寧常常跟導師施一公爭執。國內名校畢業、第一次出國的小女孩又自卑,又自負,信仰勤力,面前有100條路,非要一條一條都試過才甘心。“我后來就發現,我不論怎么跟他爭,最后我把所有路走了一遍,發現好像還是他說的那個是對的。”很多年以后她才慢慢發現,這緣于長期經驗積累和嚴密分析所形成的“科學直覺”,就像在路上看到一輛飛馳而過的汽車,有經驗的社會人一定會本能地閃躲一樣。

  如今,她成了那個給團隊指路的人。她說自己不相信運氣,只相信實力。“我確實對于獲得人源葡萄糖轉運蛋白的晶體結構有點驕傲,因為這個工作完完全全是按照邏輯一步步拿到的結構,而不是靠‘篩選’。我很高興,因為這是一次嚴密邏輯的勝利。”

  “科學研究真的需要運氣嗎?我現在越來越不相信運氣這種東西了,老有人說我們有運氣什么什么的,那是大家只看到你走運的時候,沒看到你不走運的時候,我覺得還是sense吧,就是你訓練積累到一定程度,它是水到渠成的。”

顏寧(資料圖)

  科學之美

  科學競爭是一場爭分奪秒的競賽,沒有第二,只有第一,不管付出多大的努力,都有可能被其他人搶先一步。曾經有近兩年時間,每周四、五凌晨一點,顏寧的團隊都會自動醒來——那是《自然》和《科學》雜志網絡版上線的時間。鄧東曾說,“再困,我也會爬起來坐到電腦前,看有沒有人發表類似的成果。”顏寧記得看到結構之后,自己最多“激動了一秒鐘”,腦回路立刻轉換,“這么順利,別人一定做出來了,趕緊寫paper。”她用不到一個星期的時間就把論文投了出去。但這并不意味著科學家之間僅余競爭。實驗成功后的一段時間,顏寧常常收到來自世界各地的同行的郵件。這些競爭者在信里寫,恭喜你,我做這個課題做了10年沒做出來,你居然把它做出來了。三分的自我惋惜,更多的則是樂見突破的祝賀:心里難受是肯定的,但畢竟這個結構在自己的有生之年被看到了。

  顏寧享受這樣的純粹和遼闊。“同行之間,除了同行相輕之外,其實還有一個是惺惺相惜。特別是科學界,純自然科學,更多的是惺惺相惜&#823&#823因為你在乎的就是那個詞,真理,你真正喜悅的是這個領域往前進步了。”

  顏寧對科學最初的想象來自于童年。那時她家住北京大興的一棟樓房,四層,窗戶在床的旁邊。夜里爬上床,拉開窗簾,眼前就是滿天的星斗。她常常對著星星胡思亂想:宇宙之外是什么?都說宇宙是無窮的,無窮是什么?有沒有時間隧道?人眼看到的信息,大腦是怎么處理的?是一種天然生發的、沒有邊界和指向的暢想,直到高中畢業,順應父母的期望來到清華大學生物系,顏寧還和很多人一樣看不到未來在哪里,從未想過將科研當作一生的事業。

  2000年,顏寧來到普林斯頓大學繼續攻讀分子生物學博士。在這座愛因斯坦度過晚年的美麗小鎮,教課的大多是上了年紀的老教授,經典論文,甚至課本中看到的研究成果很多都是他們親手做出來的,科學研究在他們的講述當中變成了生動有趣的故事。她常常看到一對美國科學院院士夫婦,夜半時分,各自守在各自的實驗室里,佝著身子,觀察顯微鏡下的果蠅。那畫面非常安靜,非常美好,“那種簡單和執著讓我感動,覺得我將來就是要這個樣子,很簡單地做自己喜歡的研究。”

  一年級結束之后,顏寧進入施一公的實驗室正式開始實驗研究。2004年以后,實驗室又多了兩位來自清華的師兄,當夜幕降臨,三個人就開始用小音箱在實驗室里放中文老歌,就著旋律各自做各自的實驗,很少交談,卻心照不宣。一切正是她期望的樣子,“那感覺可好了。”

  顏寧很少去想國家、未來之類的大問題,科學對她的吸引力來自各種觸手可及且具體而微的快樂:創造知識帶來的智力興奮,接受挑戰、偶開天眼的刺激,同行相敬的學術氛圍,以及這些純粹的、美妙的小小時刻。

  她性格率直,很少用大詞,把自己的工作比作“打怪通關”,令她著迷的永遠是最重要、最困難的問題。“什么叫重要?就是你做出來能進教科書。這個這么重要,為什么還沒人做它?后來說它很難。那很難才好玩兒啊!”這位38歲的科學家語速飛快,喜歡扎馬尾辮,穿印有“清華”字樣的紫色帽衫,由內而外洋溢著小女孩式的熱情。

澳门网上葡京真人  “小女孩”也是顏寧周圍的朋友對她最常做出的評價。她興趣極廣,什么小道消息、八卦新聞、電視劇、網絡小說,都能滔滔不絕地聊起來。顏寧本科時期的同學、至今的閨蜜李一諾告訴《人物》記者,有一天顏寧突然看上了深圳一檔叫做《極速前進》的旅行節目,非拉著李一諾一起去參賽,認認真真去微博上給節目組寫了好長的評論,“結果人家也沒搭理她。”

  李一諾說,“顏寧其實就是一小女孩,只不過是在科學領域做事。她很多想法和什么都非常小女孩,所以也非常可愛。”

  但是,直到最近,顏寧才意識到“性別”對于科學家來說可能意味著什么。她曾在一篇文章中描述了這種隱秘的阻力,“今年之前,對于各種‘女科學家’活動,我其實是拒絕的,因為我不喜歡自己被貼上任何標簽,我只相信實力,無關性別、年齡的實力&#823&#823但是,當我慢慢意識到許多女孩子,特別是我自己的學生,并不是沒有實力,只是因為社會家庭的共識,因為在某一階段或主動或被動地必須做選擇題,而脫離了她們本來挺有天賦的科研世界,我真的挺痛心。于是我開始參與到支持青年女科學家的各種活動中。”

  從那時開始,她在舉辦學術論壇時會特別邀請優秀的女性科學家。有一回學院面試博士生,在場的一位男老師問面前的碩士女孩,你現在到了一定的年齡,將來怎樣平衡家庭和科研?條件反射般,顏寧立即打斷了談話。她跟女孩說,“你可以不回答這個問題,這是一個有性別歧視的問題”。然后當場質問那位男同事,你們為何從來不問男性如何平衡家庭和工作?在微博里轉發艾瑪?沃森在聯合國就女性主義議題所作的演講時,顏寧提到了這件事。“我是自己被問了這么多次之后才意識到這里面的隱形性別歧視,”她寫道,“憑什么女性就一定要平衡家庭和工作?”

  然而她也知道,從前的不在意,是因為自己比一般女性科學家的運氣更好。她至今跟父母生活在一起,他們非常支持她的事業,生活上的照顧無微不至,她形容自己幾乎是“十指不沾陽春水”,能夠心無旁騖地投入科學。

  做結構生物學研究十幾年,顏寧覺得自己也漸漸變成了研究的一部分。她最近常常想,生命到底是什么呢?看過那么多生物的奇妙結構,她發現人類工程所創造出的機器,大自然其實都早有設計,“并且比你這個要精妙得多&#823&#823沒有一臺人造的渦輪機能比得上你身體里這些機器利用能量的效率。”她感到卑微,人類到底能不能超越自然之力,創造出獨特的新東西?她又覺得高興,至少,作為科學家,自己已經得到了許多額外的獎賞。

澳门网上葡京真人  剛從普林斯頓回到清華組建實驗室不久,同事劉國松教授曾經跟她說過做科學家的三個境界:第一重是職業,最下乘,不過將科研當作了謀生的手段;第二重是興趣,那時她以為這已經是科學家的境界了,追求興趣,多么的超凡脫俗;第三重,劉國松說了兩個字,“永生”。那一刻,李白和杜甫的影子突然從顏寧的腦海中跳了出來,她覺得自己“有點被震撼”。

澳门网上葡京真人  那天凌晨,她在博客中這樣寫道:“從事基礎科研的科學家何嘗不是有這么點虛榮心呢?神龜雖壽,猶有竟時。你的發現留在歷史上,作為你的一個標志一直傳下去,確實是某種意義上的永生。”

  2016年愿望

  其實我2015年寫了一篇博客,1月1號,就在說能不能尋求突破。今年有點失望,還沒有達到我想要的突破,我想可能在未來若干年,我每年的想法都是我要做出我想要的突破。

  我現在做的一些工作相對來說是比較經典的工作。什么叫經典,我的定義就是說我今年做的很多東西基本上都是進教科書的,這就叫經典了對吧。但是我們在科研中很重要的就是你是一個領域的開創者,就是別人從來沒有想到這個問題,你卻想到了。像我現在做的事,別人沒有做出來,我做出來了,但并不是說別人不想做,其實大家也都想做。我現在下一步想要做的就是說別人還沒有想到。我在尋求這個。

  拍攝現場

  封面照拍攝結束后,攝影師用顏寧的照片現場組合起群封構圖。他將顏寧的圖片與學誠法師比鄰而放,“讓科學與信仰站在一起”。站在一旁的顏寧興致勃勃地觀察,當聽說那是學誠法師時,她語帶歡快,“是龍泉寺的住持。我們有緣,我聽說清華人出家基本都去了那兒。”

  用一個詞形容你的2015?

  收獲。我覺得2015年是在我們的科研中做出了很多預謀已久的課題。其實是厚積薄發,前面已經有了很多年的積淀,做出來是必然的,只是沒想到幾個課題同一年都做出來了,這種感覺還是挺意外驚喜的,一個收獲季節,很開心。而且我自己也得了兩個國際獎,我覺得也是一種收獲,但是只是季節性的收獲。

  6個月

  自從1985年GLUT1的基因序列被鑒定出來之后,獲取它的三維結構成為膜蛋白研究領域最受矚目、國際競爭也最激烈的課題之一。全世界的結構生物學家都在為此努力,顏寧的競爭對手遍布美國、歐洲、日本、英國,其中很多科學家已經付出了近20年的時間。然而這個課題最終由顏寧和她的團隊在6個月之內攻堅成功。


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